基于名老中醫(yī)經(jīng)驗方的中藥新藥研發(fā)策略分析

王停^{1 通訊作者}，林紅梅¹，周剛²，張林¹，趙保勝¹

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué) 北京中醫(yī)藥研究院，國家中醫(yī)藥管理局名醫(yī)名方重點研究室，北京100029;

2. 國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心，北京100022)

名老中醫(yī)是當(dāng)代中醫(yī)臨床最高水平的代表， 是解決臨床疑難問題的鎖鑰， 是中醫(yī)學(xué)術(shù)傳承的主體。名老中醫(yī)經(jīng)驗方是當(dāng)代名老中醫(yī)在臨床實踐過程中形成的確有療效的方劑， 體現(xiàn)了中醫(yī)對疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律及核心病機的認識， 是組方用藥規(guī)律的寶貴經(jīng)驗， 代表了中醫(yī)臨床最高診療水平的治療方案， 也是新藥研發(fā)和科技創(chuàng)新的主要源頭。傳承名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗， 挖掘、 整理名老中醫(yī)經(jīng)驗方， 開發(fā)出中藥新藥， 具有重大的現(xiàn)實意義。然而現(xiàn)有的研發(fā)理念和方法， 在一定程度上并未將名老中醫(yī)經(jīng)驗方很好地開發(fā)成上市的中成藥， 甚至制約了名老中醫(yī)經(jīng)驗方新藥研發(fā)工作。為了更好地推進名老中醫(yī)經(jīng)驗方新藥研發(fā)工作順利開展， 充分發(fā)揮名老中醫(yī)經(jīng)驗方在中藥新藥研發(fā)中的獨特優(yōu)勢， 本文通過分析近年來中藥新藥的審評情況， 結(jié)合中藥新藥研發(fā)實際工作現(xiàn)狀， 針對目前名老中醫(yī)經(jīng)驗方新藥研發(fā)中存在的問題， 強調(diào)以臨床價值為導(dǎo)向、 重視人用歷史、 全過程質(zhì)量控制的中藥新藥研發(fā)理念， 并從研發(fā)的藥學(xué)、 藥效毒理以及臨床環(huán)節(jié)進行了深入的分析和探討， 總結(jié)出一套行之有效的研發(fā)策略， 旨在為廣大中藥新藥研發(fā)機構(gòu)和人員提供借鑒和參考。

1近年來中藥新藥批準(zhǔn)情況

通過對 2013—2017 年國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)發(fā)布的年度藥品注冊審評報告中的獲準(zhǔn)上市及獲準(zhǔn)臨床的中藥新藥數(shù)據(jù)進行分析及總結(jié)，見圖1， 發(fā)現(xiàn)批準(zhǔn)臨床的中藥新藥雖有一定的波動，但整體數(shù)量(包含基于名老中醫(yī)經(jīng)驗方開發(fā)的新藥) 趨于增長，而批準(zhǔn)上市的中藥新藥逐年減少。分析其原因， 一方面 NMPA 提高了中藥新藥研發(fā)的技術(shù)要求;另一方面， 研發(fā)人員對國家中藥新藥的審評理念及相關(guān)技術(shù)要求了解不夠， 導(dǎo)致在中藥新藥研發(fā)策略上存在一定問題， 這才是中藥新藥批準(zhǔn)上市數(shù)量低的主要原因。

2藥品審評中心理念的轉(zhuǎn)變

近年來 NMPA 基于中藥新藥研發(fā)規(guī)律調(diào)整了審評理念， 不斷強化“以臨床價值為導(dǎo)向、 重視人用歷史” 的中藥新藥審評理念。其中“以臨床價值為導(dǎo)向” 是中藥和化藥共同遵循的審評理念， 考慮到中藥新藥研發(fā)多源于臨床經(jīng)驗方， 尤其是來源于名老中醫(yī)經(jīng)驗方的中藥新藥， 還應(yīng)充分重視人用歷史。正是這個人用歷史， 恰恰包含著豐富的有效性和安全性信息， 相當(dāng)于藥物研發(fā)臨床的 0 期?；诿现嗅t(yī)經(jīng)驗方的中藥新藥研發(fā)是從臨床到實驗室再到臨床的研究過程， 而化藥新藥研發(fā)則是從實驗室到臨床的研究過程。然而， 如何建立具有中醫(yī)藥特色的名老中醫(yī)經(jīng)驗方中藥新藥研發(fā)模式? 就必須在“以臨床價值為導(dǎo)向、 重視人用歷史、 全過程質(zhì)量控制” 研發(fā)理念指導(dǎo)下， 并將其深入到研發(fā)的各個環(huán)節(jié)， 按照中藥新藥研發(fā)規(guī)律和特點， 摸索出一套具有中醫(yī)藥特色的名老中醫(yī)經(jīng)驗方中藥新藥研發(fā)技術(shù)體系， 指導(dǎo)廣大研發(fā)人員， 以確保研發(fā)出更多滿足臨床需求的安全、 有效、 質(zhì)量可控的中藥新藥。

3名老中醫(yī)經(jīng)驗方中藥新藥研發(fā)策略

3. 1藥學(xué)

3. 1. 1工藝研究 從目前名老中醫(yī)經(jīng)驗方中藥新藥申報資料來看， 工藝研究中主要存在兩個問題， 第一， 唯成分論， 這種研究思路的主要問題在于未考慮到中藥復(fù)方前期臨床應(yīng)用工藝是提取純化工藝設(shè)計的重要依據(jù);其二， 盲目純化， 一味減少服用量。最終將一個 “有效安全的處方” 制成“無效或不安全的制劑” 。如痔血膠囊處方由苦參、 白鮮皮 2 味藥材組成， 來源于臨床經(jīng)驗方， 傳統(tǒng)用法為全方水煎煮。藥物研發(fā)時工藝研究僅從藥物成分考慮， 全方采用85%乙醇回流提取， 導(dǎo)致其上市后陸續(xù)出現(xiàn)與該藥有關(guān)肝損傷的不良反應(yīng)報告。有學(xué)者研究痔血膠囊不同工藝(水提工藝和醇提工藝)對大鼠肝損害的影響， 結(jié)果表明， 全方醇提工藝組存在明確的肝臟毒性， 而全方水提工藝組未見明顯肝毒性， 并且其肝毒性大小與提取溶劑中乙醇含量呈正相關(guān)。由此表明， 臨床應(yīng)用的有效性和安全性才是中藥新藥工藝研究的目標(biāo)。對于來源于名老中醫(yī)經(jīng)驗方的中藥復(fù)方制劑， 工藝研究需以臨床為導(dǎo)向， 同時重視人用歷史， 結(jié)合臨床應(yīng)用情況， 在文獻研究以及有效性、 安全性研究試驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上， 選擇有效、 安全的工藝路線。

3. 1. 2 中藥全過程質(zhì)量控制體系 中藥全過程質(zhì)量控制體系是貫穿于中藥新藥研發(fā)各環(huán)節(jié)， 通過以綜合指標(biāo)、 或在指標(biāo)體系中遴選的關(guān)鍵指標(biāo)， 建立源頭控制、 過程控制及終點控制的體系， 以確保中藥新藥的安全性、 有效性和質(zhì)量可控性。

源頭控制， 針對藥材基原、 產(chǎn)地、 采收加工、 貯藏及野生藥材資源等影響中藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)， 秉承用對藥材、 用好藥材、 用穩(wěn)定及有可持續(xù)資源藥材的原則。

過程控制， 為保證中藥質(zhì)量， 圍繞每一個生產(chǎn)環(huán)節(jié)， 包括原輔料信息、 原料的前處理、 提取、 濃縮、 純化、 干燥、 制劑成型以及主要設(shè)備， 把和質(zhì)量相關(guān)的各環(huán)節(jié)用數(shù)據(jù)化方式表達。

終點控制， 中藥復(fù)方制劑作為一個有機的整體，發(fā)揮多靶點協(xié)同治療作用。復(fù)方中雖然成分復(fù)雜，但并不是方中各個中藥成分的簡單相加。因此， 其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)有別于控制單一活性成分的化學(xué)制劑。對于中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究應(yīng)按照以下4個原則， ①針對性， 應(yīng)針對安全性、 有效性和穩(wěn)定性設(shè)立質(zhì)量控制指標(biāo)物質(zhì)。如馬錢子中士的寧既是其活性成分， 又是毒性成分， 因此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需對其重點監(jiān)控并設(shè)定含量范圍;對于有些揮發(fā)性成分，就產(chǎn)品而言既是有效成分又是不穩(wěn)定性成分， 也需要建立質(zhì)量控制指標(biāo)物質(zhì)。②階段性， 分階段不斷提高完善。中藥復(fù)方新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的過程是一個不斷完善的過程， 不僅體現(xiàn)在新藥上市前的研究過程中， 也體現(xiàn)在新藥上市后不斷提高和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過程中。③系統(tǒng)性， 原料、 輔料、 中間體、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究。④專屬性， 質(zhì)量控制方法要專屬、 可行。

3. 2藥理毒理

3. 2. 1藥效學(xué) 名老中醫(yī)經(jīng)驗方中藥新藥研發(fā)的處方均來源于名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗方或院內(nèi)制劑，按照重視人用歷史的研發(fā)理念， 若擬申報制劑的處方、 工藝與人用歷史處方、 工藝相比較變化不大的情況下， 可根據(jù)臨床應(yīng)用情況減少藥效學(xué)相關(guān)研究內(nèi)容;若與人用歷史處方、 工藝一致的情況下， 可免除藥效學(xué)研究。另外， 考慮到中藥的臨床價值多體現(xiàn)在改善癥狀上， 這時次要藥效學(xué)甚至比主要藥效學(xué)模型更加重要。如對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中藥新藥研發(fā)， 一般而言， 主要藥效學(xué)動物模型可采用去卵巢致大鼠骨質(zhì)疏松模型或維甲酸致大鼠骨質(zhì)疏松模型等， 次要藥效學(xué)實驗可采用鎮(zhèn)痛、 抗炎、 活血化瘀實驗等。但考慮到臨床上骨質(zhì)疏松癥多伴有腰酸背痛等癥狀， 癥狀的改善是具有臨床價值的， 故對定位于改善骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀的中藥復(fù)方新藥， 這些次要藥效學(xué)試驗就顯得更為重要。

3. 2. 2毒理學(xué) 近年來， 隨著中藥復(fù)方制劑引起不良反應(yīng)的報道逐漸增多， 使得中藥復(fù)方制劑的安全性問題逐漸成為社會關(guān)注的熱點。為了保護公眾的健康， NMPA 提高了對中藥復(fù)方制劑臨床前安全性評價的技術(shù)要求。新的《藥品注冊管理辦法(征求意見稿)》 已要求中藥新藥復(fù)方制劑毒理學(xué)試驗必須在 GLP 認證資質(zhì)單位進行。

對于中藥復(fù)方制劑， 需以臨床為導(dǎo)向建立一種具有中醫(yī)藥特色的毒理學(xué)研發(fā)模式， 并且鼓勵體現(xiàn)中藥臨床的特點。①關(guān)于長期毒性實驗劑量設(shè)計，長期毒性實驗的目的是為臨床服務(wù)的， 其劑量應(yīng)根據(jù)藥效學(xué)起效劑量設(shè)計， 長期毒性實驗的低劑量一般略高于藥效學(xué)的起效劑量， 中、 高劑量按一定間距設(shè)計。劑量設(shè)計過低， 會導(dǎo)致毒性暴露不全;劑量設(shè)計過高， 若低劑量出現(xiàn)毒性， 找不到安全劑量和安全范圍， 無法為臨床提供參考。②關(guān)于長期毒性實驗周期， 應(yīng)根據(jù)中醫(yī)臨床定位及臨床應(yīng)用情況來確定。如用于治療糖尿病的中藥新藥， 臨床可能會長期反復(fù)使用， 一般需按最長給藥周期設(shè)計長期毒性實驗。

3. 3臨床

3. 3. 1立題依據(jù) 處方應(yīng)明確處方的來源， 詳細說明其應(yīng)用、 篩選及演變過程， 如有人用歷史的資料，可提供相應(yīng)的臨床預(yù)試資料和其他相關(guān)的證明資料。鑒于名老中醫(yī)經(jīng)驗方中藥新藥研發(fā)的處方均源于名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗方， 有其人用歷史， 經(jīng)過了一定病例數(shù)的臨床驗證， 對研發(fā)具有很高的參考價值。但研發(fā)者從制劑角度考慮， 往往會刪減處方， 從而導(dǎo)致所研發(fā)制劑無效或出現(xiàn)安全性問題。因此， 為保證藥品的有效性和安全性， 盡量不要將處方刪減太多。

3. 3. 2功能主治 應(yīng)根據(jù)組方特點、 中醫(yī)藥組方理論以及人用歷史， 確定中醫(yī)的功能主治， 擬定的主治病證(適應(yīng)癥)應(yīng)注意對中西醫(yī)疾病、 病情、 分期、 分型、 中醫(yī)證候等方面的合理限定， 明確其臨床定位。

關(guān)于適應(yīng)癥的選擇， 一方面， 市場導(dǎo)向不等同于研發(fā)導(dǎo)向， 如市場上關(guān)于促進骨折愈合的中成藥稀缺， 但由于受年齡、 骨折部位、 骨折類型、 手術(shù)類型、 固定方法等因素的影響， 促進骨折愈合臨床療效難以評價，此類中藥新藥研發(fā)難度極大;另一方面， 中醫(yī)臨床優(yōu)勢病種也不等同于審評優(yōu)勢病種(容易通過審評的病種)， 如治療女性輸卵管阻塞性不孕癥以及男性不育癥的中藥新藥， 這些適應(yīng)癥雖然屬于中醫(yī)臨床優(yōu)勢病種， 但根據(jù)法規(guī)相關(guān)要求， 此類適應(yīng)癥的新藥

研發(fā)需觀察對子二代的影響， 不屬于審評優(yōu)勢病種，研發(fā)難度也很大。

3. 3. 3方解 應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥理論對主治病證病因病機、 治法進行論述， 并對處方的君臣佐使加以分析， 以說明組方的合理性。方解的撰寫不是各藥功能的堆砌，“藥有個性之專長， 方有合群之妙用”， 應(yīng)圍繞治則以中藥藥性理論闡述藥物在處方中的作用， 按照中藥配伍規(guī)律闡述藥物間的配伍意義。

3. 3. 4臨床定位 是臨床研究的核心， 應(yīng)體現(xiàn)公認的臨床價值。其確定需根據(jù)藥物的特點、 立題依據(jù)、非臨床研究結(jié)果以及擬定適應(yīng)癥的疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律來制定。只有經(jīng)過科學(xué)的臨床定位， 合理設(shè)計療程及選擇療效指標(biāo)， 才能體現(xiàn)出新藥的臨床價值。如研發(fā)用于治療慢性心衰中藥新藥的臨床定位可從以下幾個方面來考慮， 減少死亡和/或再住院;延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)， 改善心功能;改善臨床癥狀/體征;增加運動耐量， 提高生活質(zhì)量。

3. 3. 5臨床試驗設(shè)計 ①中藥臨床試驗常用的試驗設(shè)計包括以安慰劑為對照的優(yōu)效性設(shè)計、 以陽性藥為對照的優(yōu)效性設(shè)計、 以安慰劑及陽性藥為雙重對照的三臂試驗設(shè)計及以陽性藥為對照的非劣效設(shè)計。前 3 種設(shè)計方法是可行的， 但如果采用陽性藥為對照的非劣效設(shè)計試驗， 則需要提供陽性藥有效性的依據(jù)。鑒于一些已上市的中成藥由于歷史原因未進行過完整、 規(guī)范的臨床試驗， 很難提供陽性對照藥的臨床有效性依據(jù)， 故在試驗設(shè)計時需慎重考慮是否采用非劣效設(shè)計。②劑量- 效應(yīng)關(guān)系研究， 中藥新藥劑量- 效應(yīng)的探索性臨床試驗通常在Ⅱ期臨床試驗中完成， 名老中醫(yī)經(jīng)驗方中藥復(fù)方制劑一般應(yīng)進行劑量- 效應(yīng)關(guān)系研究， 鑒于有人用歷史的原因，除安慰劑組以外有 2 ～ 3 個劑量組即可。③加載試驗設(shè)計， 是聯(lián)合治療設(shè)計的一種方法， 一般多在現(xiàn)有臨床(如西醫(yī))標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加上中藥新藥或安慰劑， 得到的療效是多種施加因素的結(jié)果， 必然給中藥新藥的療效確認和安全性評價帶來困難。同時，若標(biāo)準(zhǔn)治療本身的療效過高， 出現(xiàn)“天花板” 效應(yīng)導(dǎo)致無法評價受試藥物的療效， 故在中藥新藥試驗時應(yīng)慎重選擇加載試驗設(shè)計。

3. 3. 6有效性指標(biāo)的選擇與評價 ①療效指標(biāo)的選擇， 主要療效指標(biāo)不宜太多， 通常只有 1 個;次要療效指標(biāo)可以是多個， 它可以為療效確定提供支持，但不能作為療效確證性依據(jù)。②有效性評價， 一般不建議將定量指標(biāo)簡單地轉(zhuǎn)化為多分類等級指標(biāo)(如痊愈、 顯效、 有效、 無效)， 因為這種轉(zhuǎn)化缺乏足夠的科學(xué)性。目前二分類法是臨床上鼓勵使用的用于比較臨床療效的評價方法， 建議根據(jù)相關(guān)適應(yīng)癥及臨床試驗?zāi)康模?對觀測指標(biāo)的有效性設(shè)定一個界值， 把計量資料轉(zhuǎn)化成為二分類， 如“有效” “無效”兩類， 按照二分類資料進行統(tǒng)計分析比較。

3. 3. 7安全性指標(biāo)的選擇與評價 ①安全性指標(biāo)設(shè)計， 如肝功能相關(guān)檢測指標(biāo)需觀察丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)， 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)， 總膽紅素(TBil)， 堿性磷酸酶 (ALP)， γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT);腎功能相關(guān)檢測指標(biāo)需檢測尿常規(guī)及尿沉渣鏡檢， 微量白蛋白尿(即刻尿白蛋白與尿肌酐的比值， UACＲ)， 肌酐( SCr)和/或腎小球濾過率(GFＲ)(推薦使用簡化 MDＲD 公式或 CKD- EPI 公式)， 尿 N- 乙酰- β- D- 葡萄糖苷酶 ( 尿 NAG 酶)。②安全性評價， 如臨床試驗中出現(xiàn)了藥物性肝損傷的情況， 可采用 ＲUCAM 評分量表對受試中藥與藥物性肝損傷之間的因果關(guān)系進行評估。

4 小結(jié)